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电影主要讲述了在未来的2033年，为了抵御小行星撞击地球，人类在月球部署了月盾计划。然而沈腾所饰演的维修工独孤月却被领队马丽饰演的马蓝星忘记在了月球上，惨遭抛弃。不料月盾计划失败，独孤月成为了“宇宙最后的人类”，并开始了他在月球上的生活。
在公布的杀青组图中，沈腾马丽一改往日搞笑风格，转变严肃风，沈腾身着黄色航天服，吊着威亚悬在太空舱中，马丽低头看稿，若有所思。这也是沈腾和马丽在《夏洛特烦恼》以后再次合体主演长片电影，在《独行月球》中沈马会像《夏洛特烦恼》中再次饰演一对欢喜冤家吗？他们之间的碰撞会产生什么样17115117102的火花呢？
在月球施工完毕后，马丽饰演的马蓝星带领全员撤离，但却把沈腾饰演的独孤月自己落在了月球上。之后，沈腾在月球开始了自己“破罐破摔”的生活。此外，在月球上，沈腾曾试过用各种办法自杀，但却全都失败。
熟悉沈叔叔的观众可以想象一下，沈叔叔自己一个人在月球生活，会是什么状态。另外，最关键的一点，是怕疼的沈叔叔，会选择一些什么方式自杀，这也是这部电影的一大亮点。现在，很多网友表示，只是看到电影简介，想想沈叔叔自杀失败的样子，就觉得很好笑。
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